No LEIM buscamos compreender os mecanismos fisiopatológicos de alguns erros inatos do metabolismo. Neste contexto, o objetivo desse grupo de pesquisa é investigar as alterações neuroquímicas e comportamentais sobre sistemas fundamentais para o desenvolvimento e funcionamento do sistema nervoso central, tais como sobre o metabolismo energético, as oxidações biológicas, a neurotransmissão, plasticidade celular, dentre outras. Além disso, investigar novas estratégias terapêuticas a partir de novas moléculas ou de novas indicações para fármacos já existentes bem como buscar novos protocolos terapêuticos para essas doenças. Atualmente existem mais de 500 erros inatos do metabolismo descritos, e aqui na Unesc estudamos principalmente os seguintes:
A doença do Xarope do Bordo é um distúrbio causado pela deficiência na atividade do complexo -cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada. Este bloqueio resulta no acúmulo dos aminoácidos de cadeia ramificada (AACR) leucina, isoleucina e valina e de seus respectivos -cetoácidos de cadeia ramificada (CACR). Os principais sinais clínicos apresentados pelos pacientes como a forma clássica da DXB incluem cetoacidose, hipoglicemia, recusa alimentar, opistótono e retardo mental. No entanto, os mecanismos responsáveis pelos sintomas neurológicos apresentados pelos pacientes com DXB ainda são pouco conhecidos. O tratamento para DXB consiste na restrição da ingestão de proteínas, bem como dos aminoácidos leucina isoleucina e valina, suplementada com uma fórmula semi-sintética contendo aminoácidos essenciais, minerais e vitaminas. Considerando que mecanismos fisiopatológicos da DXB não estão completamente elucidados, nosso grupo de pesquisa busca compreender as alterações neuroquímicas e comportamentais que ocorrem em modelos animais dessa doença durante o seu desenvolvimento, para tentar esclarecer a fisiopatologia dos danos teciduais nos pacientes afetados.
A tirosinemia por uma anormalidade na atividade das enzimas responsáveis pela degradação da tirosina, desta forma o organismo não consegue metabolizar este aminoácido. Assim, ocorre acúmulo da tirosina ou de seus metabólitos tóxicos, chamado de hipertirosinemia, em órgãos como fígado, rins e sistema nervoso central. Seu principal sintoma é o retardo mental associado à microcefalia, hiperatividade, distúrbios motores e no desenvolvimento da fala. Além disso, os pacientes podem apresentam lesões oculares e lesões cutâneas. O tratamento consiste em restrição dietética de tirosina e fenilalanina para uma quantidade suficiente que resolva os sintomas oculares e na pele, porém não é um tratamento específico, dessa forma, o entendimento dos mecanismos fisiopatológicos é de fundamental importância para a implantação de abordagens terapêuticas mais eficientes. Nesse sentido, nosso grupo de pesquisa busca compreender as alterações neuroquímicas e comportamentais que ocorrem em modelos animais desta doença para tentar esclarecer a fisiopatologia dos danos teciduais nos pacientes afetados.
A Doença de Canavan, uma leucodistrofia severa, causada pela deficiência da enzima aspartoacilase e clinicamente caracterizada por retardo mental severo, hipotonia e microcefalia e também por convulsões generalizadas. A ausência dessa enzima é responsável pelo acúmulo anormal do ácido N-acetilaspártico, especialmente no SNC, esta contínua acumulação causa danos progressivos nas células nervosas, como a desmielinização da substância branca. Até o presente momento não há nenhum tratamento específico para a Doença de Canavan, sendo atualmente apenas sintomático. Dessa forma, realizamos diversos estudos in vivo e in vitro com diferentes concentrações dos ácidos N-acetilaspártico e N-acetilaspartilglutâmico, buscando um melhor entendimento dos mecanismos fisiopatológicos que levam aos sintomas apresentados por esses pacientes.
MCADD ou deficiência da desidrogenase de acil-CoA, é uma desordem da oxidação de ácido graxo de cadeia média. Nesses pacientes há um acúmulo de ácidos como octanóico e decanóico pelo defeito da enzima desidrogenase de acil-CoA. Os principais sintomas diagnosticados em pacientes com MCADD foram hipoglicemia, encefalopatia, vômitos e tonturas, podendo progredir ao coma, dano cerebral e morte. O principal tratamento é evitar períodos prolongados de jejum. Por não haver muitos estudos sobre esta doença, nós estudamos os processos bioquímicos que ocorrem em modelos animais desta doença para tentar esclarecer a fisiopatologia dos danos teciduais nos pacientes afetados.
A deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCADD) resulta em um defeito na oxidação dos ácidos graxos de cadeia curta, levando ao seu acúmulo, principalmente dos ácidos etilmalônico e metilsucínico. Possui uma sintomatologia bastante heterogênea, tendo como sintomas mais comuns a alterações neurológicas, musculares e cardíacas. Os pacientes também apresentam quadros de acidose metabólica, acidose láctica, vômitos, atraso no desenvolvimento, convulsões, fraqueza muscular e miopatia crônica. O tratamento é feito a partir de um monitoramento de glicemia e uma alimentação constante, para evitar situações catabólicas. Considerando que mecanismos fisiopatológicos da SCADD ainda não estão completamente, estudos com ácido etilmalônico são realizados para a análise de diferentes parâmetros bioquímicos, visando um melhor entendimento do quadro clínico apresentado por pacientes com SCADD.
A fenilcetonúria (PKU) é um dos erros inatos do metabolismo de maior prevalência mundial, sendo estimada em 1:10.000 nascidos vivos. Resulta da deficiência da fenilalanina hidroxilase, enzima responsável pela conversão de fenilalanina em tirosina. Essa doença é caracterizada pelo acúmulo tecidual de fenilalanina e seus metabólitos, que são considerados neurotóxicos. Seu principal sintoma é o retardo mental, mas os pacientes portadores dessa doença também apresentam vômitos, eczemas, dermatites, despigmentação da pele, odor característico na urina e suor, entre outros. Atualmente a fenilcetonúria pode ser detectada a partir do teste do pezinho. O tratamento consiste basicamente em restrição de fenilalanina na dieta. Apesar de diversos estudos, os mecanismos fisiopatológicos da PKU ainda permanecem obscuros. Dessa forma, realizamos diversos estudos in vivo e in vitro com diferentes concentrações de fenilalanina, buscando um melhor entendimento dos mecanismos fisiopatológicos que levam aos sintomas apresentados por pacientes fenilcetonúricos.
A Galactosemia é um erro inato do metabolismo onde há um defeito ou ausência na atividade da enzima galactose-1-fosfato uridil-transferase, que converte a galactose em glicose, levando a um acúmulo de metabólitos da glicose no organismo. O tratamento que tem sido base da terapia para pacientes afetados pela galactosemia é a restrição de galactose. Os principais sintomas desta doença são anorexia, vômitos, catarata, hemorragia, letargia e atraso de desenvolvimento psicomotor, entre outros. Nós testamos diversas concentrações de galactose no intuito de entender melhor os mecanismos que levam ao desenvolvimento dos sintomas nos pacientes afetados por esta doença.
É uma doença causada por uma anormalidade no metabolismo da frutose, que ocorre pela deficiência da enzima Aldolase B, que se encontra no fígado. Essa enzima tem como função realizar a quebra do substrato (frutose-1-fosfato) e sua deficiência resulta no acúmulo do mesmo. Os pacientes apresentam convulsões, coma, hipoglicemia e enjôos freqüentes após o consumo de frutose. Buscamos o melhor entendimento dos mecanismos fisiopatológicos na frutosemia no intuito de fornecer um tratamento mais eficaz para esta doença.
A acidemia metilmalônica é um erro inato do metabolismo relativamente raro, sendo caracterizada pelo acúmulo de ácido metilmalônico nos fluídos corporais. Pode ser causada pela deficiência da enzima mitocondrial metilmalonil – CoA mutase, que está envolvida no catabolismo dos aminoácidos valina, isoleucina, treonina e metionina, ou por defeitos na biossíntese do cofator adenosilcobalamina. O início das manifestações clínicas em pacientes afetados pela acidemia metilmalônica ocorre geralmente no período neonatal, apresentando vômitos, hipotonia, problemas respiratórios, cetoacidose severa e hiperamonemia, podendo levar a óbito. O entendimento dos mecanismos fisiopatológicos dessa doença pode fornecer estratégias alternativas para o tratamento dos pacientes acometidos pela acidemia metilmalônica, a fim de prevenir e reverter os danos apresentados.
As porfirias são um grupo de doenças inatas ou adquiridas caracterizadas por deficiências enzimáticas na biossíntese do heme, levando à superprodução e acúmulo de precursores metabólicos, incluindo o ácido delta- aminolevulínico, o porfobilinogênio e as porfirinas. Estes compostos podem acumular-se nos tecidos e são excretados em grandes quantidades na urina do paciente afetado, podendo ser potencialmente tóxicos. As porfirias podem ser classificadas de várias maneiras, normalmente de acordo com a enzima específica que é afetada. Nosso laboratório tem principal interesse no estudo de mecanismos fisiopatológicos neste grupo de doenças através de diferentes modelos experimentais, no intuito de melhor entender o desenvolvimento dos sintomas nos pacientes e visando propor tratamentos alternativos.